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盤尼西林的幕後英雄

盤尼西林的幕後英雄

盤尼西林的幕後英雄

1928 年 9 月 3 日,英國細菌學家弗萊明 (Alexander Fleming) 度完假回到實驗室,發現自己離開前竟忘了將葡萄球菌的培養皿收好。他收拾整理時,一個角落長了綠色黴菌的培養皿引起他的注意:在這黴菌周圍竟然乾乾淨淨,完全沒有葡萄球菌!

弗萊明馬上想到這種黴菌或許有殺菌功能,隨即進行分離培養,最後發現這個綠色黴菌會分泌某種物質,不只能殺死葡萄球菌,對許多細菌也都有效。弗萊明將此分泌物命名為「盤尼西林」(Penicillin),第一個抗生素於焉誕生,從此改變人類對抗病菌的歷史。

這個無心插柳的傳奇故事廣為流傳,至今只要提到抗生素,幾乎都會歸功於弗萊明,彷彿弗萊明的發現立刻造福人類。但其實事情沒那麼簡單,這並不是像童話故事那樣,王子親吻公主後,從此就過著幸福快樂的日子。事實上,弗萊明並未提煉出盤尼西林,而他第二年發表論文後,得到的反應也相當冷淡。

這是因為弗萊明所發現的菌種是特異盤尼西林菌 (Penicillium notatum),非常不容易培養,加上他又不是化學家,不知道如何有效分離出盤尼西林,因此無法進行臨床實驗來佐證其療效,也就難以獲得醫界重視。而當 1935 年發現一種磺胺劑具有殺菌效果後,弗萊明的發現更無人聞問了;等到再有人重拾他的研究,已是他發表論文十年之後。

錢恩 (Ernst Chain) 是在德國出生長大的猶太人。1933 年,剛取得化學博士的他為了逃避納粹迫害,連忙逃往英國,兩年後落腳於牛津大學。1939 年,他加入弗洛里 (Howard Florey) 教授領軍的團隊,研究抗生素。錢恩從文獻中找到弗萊明的論文,認為盤尼西林大有可為,向弗洛里報告後獲得支持,兩人成功研究出加以分離純化的方法。但這只能獲取到極為微量的盤尼西林,不足以做臨床實驗,最後是研究助理希特利 (Norman Heatley) 想出逆萃取法,才提高產出,可以進行實驗。

希特利 (1911-2004),發明反萃取法提升盤尼西林的產出。
圖片來源: Museum of the History of Science

他們先拿老鼠做實驗,證實盤尼西林比磺胺劑有效又來得安全後,開始進行人體實驗。當時有一位警官因臉部傷口感染在醫院已經躺了好幾個月,用磺胺劑治療都無效,不但左眼得摘除,細菌也侵蝕到肩膀與肺部,痛苦不堪。1941 年 2 月,醫生試著投以弗洛里團隊提供的盤尼西林,結果一天內就有明顯的改善,無奈療程進行到月底,所有盤尼西林都已用罄,原本已經好轉的警官情況再度惡化,於三月中去世。

醫療團隊深感挫折卻也無可奈何,因為實驗室本來就無法大量生產,而此時德軍已席捲歐陸,並對英國展開密集轟炸,英國藥廠在炮火下要生產各式藥品已經相當吃緊,根本無暇研發盤尼西林的量產。弗洛里決定向美國求援,因為此刻唯有遠在戰火之外的美國才有資源進行量產。

弗洛里求學時曾拿到洛克斐勒基金會的獎學金,到美國待了一年,而這次抗生素的研究經費也是由他們贊助。於是弗洛里透過這層關係,請洛克斐勒基金會安排與美方接洽,最後達成協議:弗洛里團隊無償提供製造方法,美方成功量產後須回贈一公斤的盤尼西林。

為了避免在通訊過程中被德軍攔截相關資訊,從中得知如何製造盤尼西林,弗洛里決定冒著戰火的危險,帶著希特利前往美國予以當面指導。為求謹慎,他們並未攜帶文件資料,一切都記在腦中,而且特意不把青黴菌裝在容器中,而是塗抹在大衣口袋裡,以防中途萬一被德軍俘虜,取走樣本。

1941 年 7 月 2 日,弗洛里和希特利抵達紐約,幾天後轉往芝加哥西南方 250 公里的農業小鎮皮奧里亞 (Peoria),拜會美國農業部位於該處的實驗室。完成洽談後,弗洛里先行離開,逐一拜訪輝瑞、默克、……等各大藥廠,遊說他們生產盤尼西林,才返回英國。希特利則留在實驗室,與負責此專案的莫伊爾 (Andrew Moyer) 開始研究如何大量生產盤尼西林。

當然,首先得要有大量的青黴菌。然而黴菌向來都是生長在培養基的表面,要用這種平面方式大量培養,必須有相當大的場地,實際上並不可行。他們做了各種實驗後,發現以玉米漿作為培養基,放在桶裝容器中攪拌發酵,青黴菌便不受限於在表面生長。玉米漿是製造玉米粉的副產品,當地農夫都直接排入伊利諾河中丟棄,因此取得成本低、數量又多,大量培養青黴菌絕對沒有問題。不過問題在於希特利帶來的特異盤尼西林菌耐受力不佳,難以熬過發酵過程,因此實驗室同時找尋其它不同菌種來試驗。

莫伊爾 (1899-1959),用玉米漿當培養基,發明大量培養青黴菌的方法。
圖片來源: 華盛頓郵報 (The Washington Post)

1941 年底,日本偷襲珍珠港,美國也宣布派軍參戰,抗生素的研發立刻升級為攸關存亡的國安問題,畢竟以往在戰爭中犧牲的士兵,有一半以上其實都是死於傷口感染。美國軍隊奉令從世界各地蒐集黴菌,送到皮奧里亞的實驗室,其中以來自重慶、孟買、開普敦三地的菌種表現最佳。不過沒想到最好的菌株竟然遠在天邊近在眼前,就在皮奧里亞的市場上。

1943 年,實驗室來了一位年輕的研究助理瑪莉.杭特 (Mary Hunt),她每星期有兩、三天會去附近的市場上翻找長出青黴菌的水果。由於她不能透露用途,搞得攤販都以為這個神秘兮兮的女子是家庭主婦,不好意思承認家境拮据,為了省錢專挑發霉的水果。不知是從攤販或是同事開始,杭特從此被冠以「發霉瑪莉」(Moldy Mary) 的暱稱。

有一天,她從市場上帶回一顆哈密瓜,上面的魯本斯盤尼西林菌 (Penicillium rubens) 被編為第 72 號黴菌,不但耐受力佳,所分泌的盤尼西林更是原先菌種的數百倍。至此,盤尼西林終於得以大量生產,及時挽救了同盟國數萬名受傷的士兵。直到現在,製造盤尼西林所用的仍是這個菌種。

杭特 (圖左),她找到一顆哈密瓜上的魯本斯盤尼西林菌,才能用來大量生產盤尼西林。
圖片來源: 華盛頓郵報 (The Washington Post)

二次大戰結束後,弗萊明、弗洛里、錢恩三人共同獲頒 1945 年的諾貝爾生理或醫學獎,實至名歸。不過,後來歷史的聚光燈只打在弗萊明身上,一般大眾很少注意到弗洛里與錢恩的貢獻。至於讓盤尼西林得以大量生產的希特利、莫伊爾與杭特,更是鮮為人知了。

弗萊明、弗洛里、錢恩三人共同獲頒 1945 年的諾貝爾生理或醫學獎。
圖片截自諾貝爾獎官網 (NobelPrize.org)
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